Lo sviluppo di strategie di prevenzione per ridurre il rischio di diabete di tipo 2 è essenziale per aiutare a prevenire la malattia nelle fasi iniziali. Sebbene gli approcci “a taglia unica” possano fallire nell’aiutare i pazienti a raggiungere i loro obiettivi di prevenzione, le raccomandazioni personalizzate possono aiutare a sostenere la motivazione dei pazienti e quindi a implementare gli interventi sullo stile di vita per la prevenzione del diabete.
Per sostenere la prevenzione personalizzata nei pazienti a rischio di diabete, gli approcci basati sulla matematica e sui dati possono essere utili per sostenere la consapevolezza e il coinvolgimento dei pazienti. Ad esempio, questi approcci possono essere utilizzati per monitorare il rischio individuale in tempo reale, aiutando così il paziente a capire come il rischio diminuisce quando vengono attuate strategie preventive (ad esempio, cambiamenti nella dieta, nell’attività fisica, nello stato infiammatorio, nella gestione dello stress, nella prescrizione di farmaci).
Nell’ambito di PRAESIIDIUM, il team del CNR sta lavorando allo sviluppo di una combinazione di metodi, che comprende modelli matematici e basati sui dati, per gettare le basi dei futuri gemelli digitali. Questi contribuiranno a valutare il rischio individuale di sviluppare il diabete e a identificare contromisure personalizzate per ridurre il rischio il più precocemente possibile.
Modelli matematici per simulare il metabolismo
La modellazione matematica multiscala è un approccio utilizzato per descrivere sistemi complessi che operano su più livelli o scale, come il tempo, lo spazio o l’organizzazione. Questi modelli sono particolarmente utili in campi come la biologia, la fisica e l’ingegneria, dove diversi processi interagiscono su scale molto diverse (Cappuccio et al., 2016).
Per migliorare la comprensione della regolazione metabolica del nostro corpo e del suo impatto sul rischio di diabete, sono stati sviluppati e convalidati modelli matematici multiscala per simulare l’omeostasi del carburante dell’intero corpo in varie condizioni fisiologiche. L’MT2D è uno di questi modelli ed è stato originariamente sviluppato al CNR sulla base del simulatore del sistema immunitario C-ImmSim nell’ambito del precedente progetto UE FP7 “Mission-T2D”. Integra un modello glucagone-insulina per descrivere le risposte metaboliche e ormonali all’esercizio fisico e all’alimentazione, consentendo una valutazione personalizzata della regolazione del glucosio e del bilancio energetico, fornendo così una visione olistica della regolazione metabolica e immunitaria. Tale modello integrato tiene conto, e permette di adattare all’individuo, le risposte del sistema immunitario (come l’infiammazione) e il metabolismo, seguendo quella che gli esperti chiamano oggi “meta-fiammazione”: entrambi gli aspetti sono infatti critici nell’insorgenza e nella progressione del diabete.
Più specificamente, il modello MT2D si basa su strutture già esistenti (Kim et al., 2007) e integra una rappresentazione dinamica dell’attività metabolica in tutto il corpo e, inoltre, in più compartimenti tissutali, tra cui cuore, muscolo scheletrico, fegato, tratto gastrointestinale, tessuto adiposo e cervello. Considerando fattori quali l’età, il sesso, le caratteristiche antropometriche e lo stato di forma del soggetto, il modello raggiunge una maggiore adattabilità e personalizzazione specifica per l’utente.
Perché usare un modello multiscala sul metabolismo umano
Una comprensione più approfondita degli effetti dell’esercizio fisico sul metabolismo corporeo e, in particolare, della sua influenza sul controllo dell’omeostasi del glucosio è di primaria importanza per gestire e ritardare l’insorgenza del diabete di tipo 2. A tal fine, il modello MT2D descrive le risposte metaboliche a una sessione di esercizio fisico, un compito impegnativo dal punto di vista modellistico poiché gli effetti variano in base all’intensità, alla durata, alla modalità e alle caratteristiche fisiche dei soggetti (ad esempio, età, sesso, peso corporeo, stato di forma), fornendo così un buon livello di personalizzazione (Palumbo et al., 2018). Inoltre, gli effetti benefici dell’esercizio fisico sembrano essere esercitati attraverso la modulazione della citochina Interleuchina-6 (IL-6), un controllore immunitario che innesca una cascata di citochine infiammatorie. Sfruttando la componente immunologica del modello, la dinamica dell’IL-6 durante e dopo l’esercizio fisico viene incorporata per fornire una visione completa dell’impatto dell’attività fisica sullo stato metabolico e infiammatorio del soggetto (Morettini et al., 2017). Tutte queste caratteristiche sono racchiuse nel modello MT2D.
Un altro progresso fondamentale di questo approccio, che sarà sfruttato appieno nel progetto PRAESIIDIUM, è l’inclusione nel modello di due compartimenti, uno relativo all’assunzione di cibo e un altro relativo al microbiota intestinale. La modellazione dello svuotamento gastrico e dell’assorbimento dei macronutrienti durante e dopo l’ingestione di un pasto misto che include proteine, carboidrati e grassi consentirà una rappresentazione più completa delle fluttuazioni metaboliche della vita reale e delle influenze dello stile di vita sull’omeostasi del glucosio (Palumbo et al., 2023).
In sintesi, il modello computazionale multiscala MT2D viene utilizzato in PRAESIIDIUM per progettare e simulare coorti virtuali di soggetti diversi per sesso, età, altezza, peso e stato di forma fisica, per studi specialistici in silico challenge finalizzati alla progettazione di schemi di esercizio fisico e nutrizione a sostegno della salute. Le previsioni ormonali e metaboliche possono estendersi su un ampio arco di tempo, anche di anni, grazie alla buona stabilità numerica del modello. Queste simulazioni mostrano in modo molto dettagliato le traiettorie nel tempo di un gran numero di parametri biometrici, metabolici e immunologici, ma richiedono notevoli risorse computazionali a causa della loro complessità. Pertanto, una volta ottenuta una quantità sostanziale di dati sintetici attraverso questo approccio potente ma complesso, essi saranno sfruttati per sviluppare e mettere a punto modelli surrogati di apprendimento automatico (ML) informati dalla fisica, che possono approssimare in modo molto più efficiente processi metabolici complessi, consentendo strumenti predittivi più rapidi e scalabili per applicazioni sanitarie personalizzate.
Attività fisica e prevenzione del diabete
L’attività fisica regolare influisce sulla regolazione della glicemia a lungo termine. Mentre i modelli più avanzati si occupano solo degli effetti a breve termine (come ad esempio l’influenza di un singolo allenamento sui livelli di glucosio), un ulteriore modello sviluppato all’interno di PRAESIIDIUM (De Paola et al., 2023; De Paola et al., 2024) incorpora il ruolo dell’IL-6, una proteina rilasciata durante l’esercizio fisico, per affrontare i risultati sia a breve che a lungo termine. Il rilascio prolungato di IL-6 dovuto a un’attività fisica regolare aiuta a proteggere le cellule beta pancreatiche, promuovendo la produzione di insulina e riducendo l’infiammazione a lungo termine, riducendo in ultima analisi il rischio di sviluppare il diabete.
Il modello è in grado di prevedere i benefici di un’attività fisica di diversa intensità e durata, e imita con precisione le raccomandazioni di esercizio fisico del mondo reale (come quelle dell’Organizzazione Mondiale della Sanità) per simulare i risultati dei pazienti. I risultati confermano che l’esercizio fisico moderato-vigoroso ritarda significativamente la progressione del diabete nei soggetti ad alto rischio di diabete. Inoltre, i modelli prevedono anche cosa succede quando le persone smettono di fare esercizio: mentre alcuni benefici persistono per un po’, l’interruzione dell’attività fisica finisce per annullarne gli effetti protettivi a lungo termine.
Sulla base di questo modello matematico, abbiamo sviluppato un approccio teorico di controllo per ottimizzare l’attività fisica per il controllo del glucosio (De Paola et al., 2025). Invece di raccomandazioni generalizzate, questo modello utilizza dati in tempo reale e algoritmi predittivi per suggerire regimi di esercizio personalizzati in base allo stato di salute dell’individuo. Questa struttura, nota come model predictive control (MPC), potrebbe essere incorporata nei futuri strumenti di salute digitale, consentendo agli utenti di ricevere un feedback in tempo reale sulla quantità e sul tipo di esercizio fisico da svolgere per gestire efficacemente i livelli di glucosio. La ricerca futura in questo settore si concentrerà sul perfezionamento di questi modelli per renderli più personalizzati e adattivi, fornendo ai pazienti indicazioni più precise sulle loro esigenze di attività fisica.
Modelli dinamici basati sui dati
Nell’ambito di PRAESIIDIUM, sono stati sviluppati nuovi modelli dinamici basati sui dati per analizzare come diversi biomarcatori interagiscono nel tempo in individui con un rischio variabile di diabete (Simeone et al., 2023). Questi modelli adottano un approccio “multi-input, multi-output”, esaminando come vari indicatori di salute, misurati in un dato individuo in diversi incontri medici, si influenzino a vicenda e concorrano a determinare la traiettoria individuale nel futuro.
Ad esempio, questi modelli considerano come i livelli di colesterolo, la pressione sanguigna e l’indice di massa corporea influenzino insieme il metabolismo del glucosio e quindi il rischio di diabete. Incorporando i dati del mondo reale provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche delle cure primarie, i modelli sviluppati sono in grado di prevedere le traiettorie dei biomarcatori nel tempo e di prevedere se un individuo ha probabilità di sviluppare il diabete in futuro, fino a 8 anni dopo un incontro medico.
Questi risultati dimostrano che il monitoraggio simultaneo di più biomarcatori può prevedere l’insorgenza e la tempistica del diabete, il che è fondamentale per le strategie di intervento precoce. L’espansione di questi modelli per includere lo stile di vita e i dati comportamentali potrebbe migliorare ulteriormente la loro accuratezza. Inoltre, l’incorporazione di un monitoraggio in tempo reale guidato dall’intelligenza artificiale potrebbe consentire avvisi precoci e aggiustamenti preventivi dello stile di vita, riducendo l’incidenza del prediabete e del diabete nella popolazione generale.
Explainable AI per la prevenzione del diabete
Nell’ambito di PRAESIIDIUM, abbiamo utilizzato l’IA spiegabile sotto forma di “spiegazioni controfattuali” per generare raccomandazioni personalizzate per la prevenzione del diabete. Questo approccio identifica i più piccoli cambiamenti possibili nei biomarcatori, come la glicemia, il colesterolo e la pressione sanguigna, che potrebbero ridurre significativamente il rischio di sviluppare il diabete.
Analizzando le cartelle cliniche elettroniche di migliaia di pazienti, forniamo un approccio più mirato alle modifiche dello stile di vita, offrendo informazioni utili sia ai pazienti che agli operatori sanitari. Ad esempio, in uno studio recente abbiamo trovato raccomandazioni minime praticabili, ad esempio per la glicemia a digiuno, la perdita di peso o la pressione arteriosa sistolica, in grado di spostare i pazienti ad alto rischio in una categoria di rischio inferiore, consentendo così la prevenzione del diabete (Lenatti et al., 2022).
È interessante notare che l’approccio ha rivelato che i pazienti ipertesi necessitano di cambiamenti più drastici dei biomarcatori rispetto ai soggetti non ipertesi per ottenere lo stesso livello di riduzione del rischio. Questi risultati sottolineano la necessità di interventi personalizzati piuttosto che di raccomandazioni univoche.
Un altro studio condotto nell’ambito di PRAESIIDIUM si è concentrato sull’utilizzo di spiegazioni controfattuali per stimare raccomandazioni personalizzate in grado di prevenire la progressione dal prediabete al diabete vero e proprio (Console et al., 2024). Utilizzando i dati delle cartelle cliniche elettroniche delle cure primarie, i modelli basati sull’IA hanno raggiunto un’elevata precisione nel prevedere se un paziente con prediabete avrebbe sviluppato il diabete.
È importante notare che questi modelli di intelligenza artificiale spiegabili non solo fanno previsioni, ma forniscono anche indicazioni sui fattori più influenti che portano a queste previsioni. Questo approccio può aiutare i medici a creare piani di prevenzione personalizzati, potenzialmente in grado di invertire il prediabete prima che si trasformi in un diabete a vita.
La ricerca futura potrebbe concentrarsi sull’integrazione di dati sullo stile di vita, come la dieta e i livelli di attività, per perfezionare le previsioni guidate dall’intelligenza artificiale. Lo sviluppo di applicazioni di facile utilizzo che forniscano feedback in tempo reale e raccomandazioni sulla salute basate sulle previsioni dell’IA potrebbe rendere questi strumenti più accessibili e d’impatto. Inoltre, l’integrazione di spiegazioni controfattuali nei sistemi di supporto alle decisioni cliniche guidati dall’IA potrebbe aiutare a personalizzare le strategie di prevenzione in modo più efficace.
Implicazioni per la prevenzione
Insieme, i modelli matematici e basati sui dati sviluppati nell’ambito del Progetto PRAESIIDIUM tracciano un quadro sfaccettato di come si sviluppa il diabete e di come possiamo intervenire. Questi studi sottolineano l’importanza di un’attività fisica regolare e di una dieta sana, mostrano come l’intelligenza artificiale possa migliorare la diagnosi precoce e introducono nuovi approcci modellistici per comprendere la progressione della malattia.
Le future applicazioni di questi modelli potrebbero includere strumenti sanitari digitali che tengano traccia dei dati sanitari personali, avvisando le persone quando sono a rischio e suggerendo interventi personalizzati sullo stile di vita. Con il proseguimento della ricerca, queste intuizioni potrebbero portare a strategie più efficaci per la prevenzione e la gestione del diabete, migliorando in definitiva milioni di vite in tutto il mondo.
Riferimenti
(Cappuccio A., Tieri P., Castiglione F. 2016; Kim J., Saidel G.M., Cabrera M.E. 2007; Morettini M. et al. 2017; Palumbo M. C. et al. 2023; Palumbo M.C. et al. 2018; De Paola P.F. et al. 2023, 2024, 2025; Simeone D. et al. 2023; Lenatti M. et al. 2022; Console D. et al. 2024).
